Пн. - пт.: 8:00 - 21:00
Сб.: 9:00 - 15:00
Вс.: выходной

Клиника доктора Волкова

диетология, аллергология, иммунология

г. Москва, Ул. Архитектора Власова, д. 6
Перейти к контенту

Мужское бесплодие

Как мужская, так и женская репродуктивные системы для выполнения своей функции продолжения рода требуют соответствующего анатомического строения и особого состояния иммунной системы. Более интересной с этой точки зрения является мужская репродуктивная система, поскольку ей присущ непрерывный цикл дифференциации (сперматогенеза). К тому же в организме мужчины существует постоянный пул стволовых клеток (архисперматогоний), которые подобно клеткам костного мозга способны самовосстанавливаться. Локализация мужских половых органов вне брюшной полости приводит к снижению температуры до 33 С, что существенно меняет условия клеточной дифференциации, влияет на замедление метаболических реакций и снижение потребности в обеспечении энергией.


Половая система женщины функционирует в лучших условиях, потому что половые органы расположены внутри брюшной полости. Процесс дифференциации яйцеклеток также безопасный и находится в состоянии постоянной готовности на протяжении всего репродуктивного периода жизни лица женского пола. Однако в период овуляции не наблюдается феномен «излишних» женских половых клеток. Роль иммунной системы является особой как относительно мужской, так и женской половых систем. Иммунные факторы действуют таким образом, чтобы сформировать нейтральное отношение к половым клеткам.


Одновременно женский организм должен быть физиологически готов к контакту с антигенно-чужеродными мужскими гаметами. В течение репродуктивного периода жизни организм женщины контактирует в среднем с триллионом сперматозоидов, не инициируя против них иммунного ответа, который сделал бы репродукцию невозможной. Однако при этом ее иммунная система не может оставаться нейтральным к антигенам внешней среды, с которыми постоянно контактирует. Итак, у лиц как мужского, так и женского полов можно наблюдать довольно сложную игру иммунобиологических факторов, функцией которых является создание возможности репродукции. Однако нередко эта игра «выбивается из правил», что делает невозможным размножение естественным для человека способом. Это является одним из важнейших вызовов цивилизации человеку.


Толерантность иммунной системы человека к антигенам сперматозоидов

Потенциально рискованным событием для иммунной системы молодого человека является появление дифференцированных антигенов на мужских половых клетках в период созревания (11-13 лет). После этого организм встает перед проблемой обеспечения охраны гамет от иммунного ответа со стороны собственного организма.


В этом процессе участвуют две группы факторов - так называемый анатомический барьер кровь-яичко, который отделяет систему дифференцировки гамет от кровеносной системы с элементами иммунной системы, и состояние иммунологической толерантности.


Секвестрацию, или анатомическое ограждение от иммунного надзора с помощью слизистых оболочек сперматогенных канальцев, называют пассивным фактором поддержки иммунологической толерантности, а иммунорегуляции посредством различных медиаторов - активным фактором.


Наличие в организме мужчины активного фактора иммунорегуляции свидетельствует о том, что барьер кровь-яичко не обеспечивает полной защиты.


Гематотестикулярный барьер (ОТВ) - пассивный фактор

Иммунологическая толерантность яичек заключается в том, что они механически отделяют все автоантигены зародышевых клеток. Зародышевые клетки образуют большую площадь, которая плотно прилегает к эпителию, и через нее не проникают даже малые молекулы. Это является морфологической базой барьера. Барьер кровь-яичко, или ОТВ, состоит из двух частей. Базальная часть содержит сперматогонии и юные сперматоциты, а адлюминальная - лежит выше барьера и изолирует от сосудистой системы место, где проходят мейоз и сперматогенез. Функции ОТВ заключаются в обеспечении специфических условий для дифференцировки сперматогенных клеток и в их защите от иммунной системы организма. Известно, что ОТВ изолирует не все антигены. Зародышевые клетки в базальной части сперматогенного эпителия, находящиеся на внешней поверхности ОТВ, доступны для циркулирующих антител, то есть являются автоиммуногенными. Также существует региональная неполная проницаемость ОТВ для компонентов спермы (частично на уровне сетки яичка в средостении). В этой области специфичные к яичкам аутоантитела и Т-лимфоциты могут входить, а растворимые спермальные антигены - выходить. Если говорить об антигенных структурах самих сперматозоидов, то одни из них присущи непосредственно мембране сперматозоидов, а другие они приобретают во время своего созревания в придатке. Спермальные белки из незрелых тканей являются высокоиммуногенными, однако не вызывают иммунного ответа, поскольку существует неонатальная иммунологическая толерантность.


Иммунорегуляции (активный фактор)

В норме функционируют два механизма ингебиции иммунного ответа на спермальные автоантигены и блокирования синтеза антиспермальных антител (АСА). Первым является функция пролива Сертоли, которая эффективно изолирует созревающие половые клетки от лимфоцитов. Плотный контакт эфферентных протоков и придатка также изолирует половые клетки. Разрыв этого соединения внутри придатка (например, вызванный воспалением, травмой или гидростатическим давлением) способствует контакту спермальных белков с иммунной системой. Однако даже если между сперматозоидами и иммунной системой внутри яичка и придатка состоялось взаимодействие, то иммуномодулирующие механизмы предотвращают формирование АСА.


Второй механизм - это реализация иммуномодуляции с участием многих медиаторов. В яичке и семенной жидкости присутствуют иммуносупрессивные цитокины, а в эпидидимальном эпителии в основном содержатся интраэпителиальные супресорно-регуляторные Т-лимфоциты. Эпидидимальные макрофаги оказывают влияние на фагоцитоз сперматозоидов, но не осуществляют их процессинга, а уровень комплемента в эпидидимальной люминальной жидкости является чрезвычайно низким (спермальные клетки содержат высокую концентрацию белков, подавляющих активацию комплемента).


Существует еще и такая точка зрения, что иммунологическая толерантность яичек обеспечивается комплексно и является результатом синергического действия следующих факторов:
  • анатомической защиты от большинства автоантигенов;
  • местной продукции иммуносупрессивных молекул клетками Сертоли (малые белки с молекулярной массой до 30 кДа, синтезируемые клетками Сертоли, подавляют только Т- и В-лимфоциты в G1 фазе клеточного цикла);
  • поверхностный рецептор FasL, экспрессируемый на клетках Сертоли, индуцирует апоптоз аутореактивных Т-лимфоцитов, которые экспрессируют Fas. В результате Т-лимфоциты погибают от апоптоза.


Комплекс этих механизмов поддерживает иммунологическую толерантность в яичках.


Иммуносупрессивную активность яичек могут тормозить инфекции. В таком случае ткань яичка разрушается не под влиянием цитопатологического эффекта инфекции, а в результате иммунной атаки хозяина.


Спермальная жидкость, которая создает микросреду для дифференцированных гамет, является очень насыщенным раствором и содержит целую гамму активных биологических факторов с иммуномодулирующим и ингибирующим инициацию иммунного ответа эффектами. Очень важно местное иммуносупрессивное влияние прогестерона и стероидных гормонов, синтезируемых в гонадах, особенно тестостерона. Клетки Лейдига тормозят презентацию антигена, формируя плотные соединения с моноядерными лейкоцитами, которые проникают в ткани. Эти факторы дополняют активную иммунологическую регуляцию, которая не имеет отношения к высшему уровню мужской половой системы, например придатку, в котором имеются лимфоциты.


Иммунологические факторы сперматогенеза

Яичко является местом синтеза тканеспецифических факторов роста, к которым относятся: субстанция, которая тормозит рост протоков Мюллера (Muller) фактор роста сперматозоидов; фактор, синтезированный перитубулярными клетками, который модулирует функции клеток Сертоли.


Кроме них, в мужской половой системе найдены факторы роста, которые проявляют не только в гонадах, но и в других соматических тканях.


Интересные результаты получены в исследованиях молекул главного комплекса гистосовместимости в яичках. Сначала ученые утверждали, что все ядровключающие клетки млекопитающих имеют на своей поверхности молекулы МНС класса 1. Позже оказалось, что размещение этих молекул в организме человека является дифференцированным, а в некоторых тканях обнаруживается уменьшение их экспрессии. Например, в разных отделах сперматогенного канальца находятся различные HLA-антигены: в основе доминирует экспрессия генов, кодирующих классические молекулы HLA (А, В, С), а в адлюминальном конце - неклассические молекулы HLA (E, F, G). Молекулы HLA-E составляют основной элемент иммунологической толерантности внутри семенного канальца. Нарушение барьера клеток Сертоли может вызвать перенос пептидов (например вирусных белков) к основному отделу, где имеются молекулы классических HLA-антигенов (МНС класса 1), которые обладают способностью к презентации и запуску иммунного ответа.


Иммунология оплодотворения

Оплодотворение является комплексным процессом, требующим, чтобы сперматозоид, прежде чем войти в яйцеклетки, выполнил ряд действий: капацитацию, акросомальную реакцию, связывание с ZP, пенетрацию через нее и слияние с плазматической мембраной яйцеклетки. Особенно важное значение для реакции этой последовательности действий имеет группа из пяти поверхностных мембранных белков сперматозоида, ответственных за связывание с ZP. Из них важнейшими являются антиген фертильности (fertilization antigen [FA-1]) и пептид спермы человека (human sperm peptide [YLR-12]). Антитела к FA-1 можно обнаружить в семенной плазме и цервикальной слизи бесплодных лиц мужского и женского пола, причем у таких, которые считаются здоровыми и не имеют никаких болезней, объясняющих причину их бесплодия. Антитела к YLR-12 были обнаружены в сыворотке крови и семенной плазме мужчин с иммунозависимым бесплодием.


Основные причины мужского бесплодия

Уровень бесплодия мужчин на сегодняшний день достигает 13-18% и по клиническим и эпидемиологическим исследованиям продолжает повышаться. В мужском бесплодии важнейшим звеном является качество сперматогенеза. На него влияют следующие факторы: аплазия зародышевых клеток сперматогенного эпителия; врожденная патология половых органов - ретенция яичек; аплазия (агенезия) гонад; варикоцеле; воспалительные заболевания половых органов; иммунные, генетические и нейрогенные нарушения.


Исследования мужской фертильности проводится в три этапа.
  1. Изучение анамнеза - выявление факторов риска (эндокринные болезни, экзогенные интоксикации: курение, употребление наркотиков или алкоголя и т.д.).
  2. Диагностика патологии гениталий (гипотрофия яичек, ретенция гонад, варикоцеле, гипо- или эписпадия т.д.).
  3. Изучение параклинических данных - количественных и качественных изменений эякулята, уровня гипофизарно-половых гормонов (ФСГ, лютеинизирующего [ЛГ] гормонов и тестостерона), синтеза АСА и т.д.. ФСГ - индикатор продукции спермы; ЛГ и тестостерон - индикаторы дисфункции клеток Лейдига.


Врожденные пороки половых органов у мальчиков

Репродуктивное здоровье формируется с детства, и значительное количество проблем с фертильностью приходится на врожденные пороки половых органов у мальчиков. Существуют различные формы неправильного опускания яичек.


Крипторхизм (неопущенное яичко) - заболевание, при котором яички расположены необычно, часто даже в брюшной полости. Опускания яичка в область, необходимую для нормального сперматогенеза, происходит в два последовательных этапа и контролируется ингибирующими веществами клеток Мюллера, инсулином-3 и тестостероном.


Около 10-20% пациентов с крипторхизмом имеют билатерально неопущенное яичко, что связано с нарушениями генетической и эндокринной регуляции опускания яичек в пренатальном периоде. Сегодня крипторхизм считают составляющей «синдрома дисгенезии яичек» (TDS), который включает еще и гипоспадию, снижение качества спермы и новообразования в яичках. Чаще всего заболевание впервые проявляется в детском возрасте. Важными факторами риска развития крипторхизма являются: недоношеннаяя беременность, малый вес (менее 2,5 кг) при рождении, недозрелый плод, плацентарная недостаточность у матери и снижение в ней уровней хорионического гонадотропина и эстрогенов, поскольку патология развития плода мужского пола в матке играет ключевую роль в формировании нарушений репродуктивной функции. Если у мальчика яички не опускаются в мошонку до 6-месячного возраста, принимают решение о хирургическом вмешательстве (орхипексии).


В научной литературе имеются данные относительно формирования антитестикулярного иммунитета у лиц, больных крипторхизмом. У детей с крипторхизмом были обнаружены антиспермальные антитела. Также доказано, что одностороннее повреждение яичка индуцирует реакцию замедленного типа к его автологической ткани. Это приводит к развитию двустороннего аутоиммунного орхита. Антиспермальный иммунитет, особенно его клеточно-опосредованная форма, имеет важное значение в будущем нарушении сперматогенеза у мальчиков с крипторхизмом.


До сих пор не выяснено, какой подход к лечению крипторхизма является наиболее оптимальным. Оперативное вмешательство рекомендуется для лиц с врожденным крипторхизмом для предупреждения вторичной дегенерации яичек. Большое значение придается повышенной температуре, при которой находятся неопущенные яички. У крыс с экспериментальным крипторхизмом повышенная температура приводит к увеличению количества свободных кислородных радикалов (КР) и уменьшению уровня супероксиддисмутазы в ткани яичек, что является фактором риска развития новообразований яичек. Повышенные уровни свободных КР вызывают повреждения ДНК сперматозоидов пациентов, пролеченных в детстве по поводу крипторхизма. Также они разрушают внешнюю и внутреннюю мембраны митохондрий, индуцируют выделение цитохрома С, активацию каспазы и апоптоз сперматозоидов.


В яичках детей с крипторхизмом созревание зародышевых клеток нарушено. Гормональную терапию ХГ (hCG) применяли у пациентов с двусторонне неопущенными яичками. Вследствие гормональной стимуляции hCG повышался уровень тестостерона в плазме, что способствовало нормальному созреванию зародышевых клеток. Проводили также комбинированное лечение. В течение полугода мальчики, больные крипторхизмом, принимали аналог ЛГ (LH-Rha), после этого их оперировали. Вследствие такого комбинированного лечения увеличилось число зародышевых клеток в крипторхидных яичках. Гормональную терапию проводили для предупреждения риска бесплодия в будущем.


Инфекционные причины мужского бесплодия

Все инфекции, вызывающие воспаление в организме, снижают способность к образованию сперматозоидов в яичках. Вирусные инфекции, даже банальные инфекции верхних дыхательных путей и грипп, приводят к сокращению количества сперматозоидов в эякуляте, снижению их подвижности и увеличению количества их патологических форм. Состояние спермы нормализуется преимущественно через три месяца после излечения.


Заболевание эпидемическим паротитом (свинкой) у мальчика во время полового созревания или у взрослого мужчины в 5-37% случаев осложняется воспалением яичек (orchitis parotica). Вирус свинки непосредственно атакует яички, вызывая уничтожение их клеток, повреждение ткани и часто приводит к потере функции яичек. Это происходит у 40-70% лиц мужского пола. Как следствие, развивается длительное бесплодие. Свинка не всегда вызывает глубокое повреждение яичек, однако ослабление фертильной функции, которое проявляется уменьшением количества сперматозоидов в эякуляте, наблюдается у 15-20% мужчин.


Хронический простатит обычно существенно не влияет на мужскую репродуктивную функцию и лечится по общепринятым схемам. Вместе с тем двустороннее воспаление придатков у 4-10% лиц мужского пола может привести к бесплодию. Любые микроорганизмы, которые передаются половым путем, являются причиной большинства случаев острого воспаления придатков. Вместе с тем они редко вызывают такие опасные осложнения, как бесплодие, в противовес воспалительным процессам репродуктивной сферы у женщин. В целом влияние инфекций, перенесенных половым путем, на мужскую фертильную функцию неоднозначно. Спрогнозировать мужское бесплодие вследствие инфекции трудно, поскольку почти невозможно выделить возбудителя, оценить эффективность применяемых антибиотиков (при отсутствии клинических проявлений со стороны половой системы и маркеров воспалительного процесса). Однако в целом как острое, так и хроническое воспаление мочеполовой системы мужчины нарушает его способность к оплодотворению.


При этом:
  • ухудшается качество сперматозоидов;
  • повреждаются оба компартмента яичка (сперматогенные канальцы и клетки сперматогенеза);
  • уменьшается количество сперматозоидов, которые выходят из семяпротоков, из-за отека последних.


У 80% мужчин моложе 35 лет выявлена связь между острым воспалением придатков и инфекцией Chlamydia trachomatis. Научно и клинически доказано, что эта инфекция повреждает семенные канальцы и клетки сперматогенеза. Однако нет подтверждения о связи между присутствием антиспермальных антител, инфекцией половых органов и мужским бесплодием, а также наличием антихламидийных антител в сыворотке крови.


Как же диагностировать воспалительное состояние? Согласно нормам ВОЗ, наличие в эякуляте лейкоцитов более 1 млн / мл - это показатель воспаления. Связь между лейкоцитоспермией и воспалением мужских половых органов является спорной. Лейкоциты без применения особого способа окраски обычно трудно дифференцировать от клеток сперматогенеза. Кроме того, отдельные мужчины имеют периодическую лейкоцитоспермию, особенно те, кто курит и злоупотребляет алкоголем, и лица с варикозным расширением вен мошонки. Взяв это во внимание, при подтверждении лейкоцитоспермии расширяют диагностический процесс клиническим осмотром, УЗ-обследованием ректальным зондом и серологическим исследованием с целью исключения инфекции.


Также с клинической точки зрения важную роль в инфекциях мужской мочеполовой системы играет воспаление уретры. Эта болезнь довольно распространена среди мужчин репродуктивного возраста и на пике сексуальной активности может иметь бессимптомное течение, с незначительными местными дизурическими проявлениями. При этом мужская фертильность может нарушиться из-за биохимических изменений в сперме и ухудшения состояния сперматозоидов.


Научные исследования и клинический опыт свидетельствуют, что широко применяемые в андрологии антибактериальные препараты являются потенциально токсичными для сперматогенеза, вызывают бесплодие или ограниченную фертильность. Выбор антибиотика зависит от результатов бактериологического посева и антибиотикорезистентности возбудителя.


Тетрациклины связываются со сперматозоидами и снижают их подвижность, гентамицин и неомицин нарушают процесс сперматогенеза. Эритромицин уменьшает количество сперматозоидов и снижает процент их подвижных форм. Поэтому при хронических воспалительных заболеваниях яичек применяют доксициклин, цефалексин, -лактамные антибиотики. Можно также применять нестероидные противовоспалительные препараты (диклофенак, индометацин), кортикостероиды (например метилпреднизолон) и вспомогательные лекарственные средства (аспартат цинка, витамины Е и С).


Влияние факторов окружающей среды на развитие мужского бесплодия

У 50% бесплодных мужчин определить причину бесплодия невозможно, и в таком случае его идентифицируют как идиопатическое. При идиопатическом бесплодии большинство изменений в сперматозоидах связаны с высоким уровнем продуктов реактивного кислорода или КР.


КР - это супероксиданион, пероксид водорода, гидроксильные радикалы и оксид азота. КР - важный медиатор функций сперматозоидов (индукция и развитие гиперактивации сперматозоидов, капацитация и акросомальная реакция). В норме семенная жидкость содержит антиоксидантные вещества и ферменты. Однако усиленная продукция КР вызывает кислородное повреждение клеточных липидов, белков и ДНК. Это приводит к уменьшению подвижности сперматозоидов, повреждению мембраны и неспособности оплодотворить яйцеклетку. Некоторые КР способны инициировать процесс окисления липидов клеточных мембран с образованием липидных перекисей, в результате чего мембрана сперматозоида теряет свои физические свойства и функциональную способность. Сперматозоиды человека особенно чувствительны к кислородному повреждению, поскольку в состав их мембран входят ненасыщенные кислоты в высоких концентрациях, а также потому, что поврежденная ДНК не подлежит репарации.


Доказано, что КР обусловливают несколько типов повреждения ДНК: одно- и двухниточные разрывы цепей, окислительные модификации азотистых соединений ДНК, образование поперечных сшивок белок-ДНК. Повреждение ДНК и белков в хроматине приводит к разрушению его структуры, искажению считывания информации и, наконец, мутагенезу или гибели сперматозоидов.


Существует два основных источника поступления избыточного количества КР к сперме - аномальные сперматозоиды и лейкоциты. Сперматозоиды здоровых мужчин производят очень малое количество КР, и основным их источником являются активированные лейкоциты. Аномальные сперматозоиды образуют КР в 167 раз больше, чем нормальные. Выявлена положительная корреляция между уровнем IL-6 в семенной жидкости и ПОЛ в мембранах сперматозоидов. Высокий уровень цитокинов, продуцируемых сперматозоидами и лейкоцитами, может стимулировать образование свободных КР. При наличии инфекции синтез провоспалительных цитокинов (IL-8 и TNF-) лейкоцитами повышается, что может усилить перекисное окисление липидов в мембранах сперматозоидов до уровней, которые являются угрожающими для способности оплодотворения.


В период сперматогенеза происходит значительное перестроение мембран сперматозоидов, которое сопровождается ростом активности супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы и глутатионтрансферазы. Их уровень у бесплодных мужчин гораздо ниже по сравнению с такими же показателями у здоровых лиц, и это указывает на развитие оксидативного стресса. Доказано, что чувствительность сперматозоидов и семенной жидкости при оксидативном стрессе статистически выше у идиопатически бесплодных мужчин с генотипом глутатион-S-трансфераза Mu-1-ноль (GSTM1) и этим геном.


Усиление окислительных процессов в мембранах сперматозоидов у бесплодных лиц также ассоциируется с повышением синтеза эстрадиола и относительной гипоандрогенизацией организма человека. Возможно, собственно, дисбаланс половых гормонов и является тем фактором, который усиливает продукцию КР в эякуляте, и, как следствие, нарушает сперматогенез.


Механизмы тормозящего действия КР на функциональную активность сперматозоидов такие. Первый - заключается в том, что снижение концентрации АТФ под влиянием КР происходит из-за подавления митохондриальных ферментов; второй - в разрушении липидов мембраны: липидные гипероксиды распадаются до цитотоксических альдегидов, которые могут тормозить как синтез АТФ, так и подвижность сперматозоидов.


Существуют различные методы подтверждения процесса перекисного окисления липидов, но чаще всего - это определение уровня малонового диальдегида (МДА). Он отражает пероксидацию полиненасыщенных фосфолипидов - главных компонентов мембран сперматозоидов. Определение МДА является физиологическим и уместным, поскольку главные потери функций сперматозоидов происходят и при минимальных повреждениях мембраны. Повышенная концентрация МДА в сперматозоидах отражает патологическое перекисное окисление липидов. У бесплодных пациентов повышение количества лейкоцитов в эякуляте ассоциируется с низким уровнем естественных антиоксидантов, особенно глутатионпероксидазы. Уровень глутатионпероксидазы существенно повышался, если в образцах эякулята лейкоцитов было меньше 10 млн / мл.


При низком уровне инактивации супероксида в сперме может происходить преждевременная гиперактивация клеток, что является дополнительным фактором бесплодия пациентов, находящихся под влиянием ионизирующей радиации или радиотерапии. В опытах на мышах было доказано, что при длительном воздействии низких доз радиации повреждается ДНК сперматозоидов, а также накапливаются аномальные деформированные сперматозоиды, наличие которых связывают с повышением концентрации ионов железа и меди.


По данным исследователей, у мужчин, которые принимали участие в ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС или работали там позже, выявили нарушения репродуктивной функции. Это можно объяснить тем, что под воздействием радиации и ионотерапии интенсивность СРО в сперматозоидах повышается в основном за счет гидроксильных радикалов. У практически здоровых мужчин, которые длительное время находились в зоне Чернобыльской катастрофы, содержание аниспермальных антител в сыворотке крови превышало нормальное. Спермальные антигены, обнаруженные в крови пациентов-чернобыльцев, по своей молекулярной массе подобны антигенам, выявленным другими исследователями в сыворотке крови бесплодных мужчин.


Негативное воздействие факторов окружающей среды на функциональную активность спермы приводит к снижению мужской фертильности и рождению неполноценного потомства. С этой точки зрения существенный интерес вызывает свинец как глобальный загрязнитель окружающей среды и классический промышленный яд. Одним из главных молекулярных механизмов токсического действия свинца является повреждение клеточных мембран продуктами перикисного окисления липидов, что приводит к нарушению функций мембран, трансформации ферментов, снижению митотической активности клеток сперматогенного эпителия, и как следствие - нарушению сперматогенеза.


Качество спермы существенно ухудшается под влиянием алкоголя, никотина, профессиональных вредностей, психологических стрессов, длительного повышения температуры (жаркое лето, тесное белье), в результате нервного и общего переутомления, острых и хронических болезней, а также вследствие избыточного веса. Доказано, что в случае приема женщинами во время беременности эстрогенов или веществ, подобных по активности (например диэтилстилбэстрола), эти препараты вредно влияли на функцию яичек плодов мужского пола и в будущем - на оплодотворяющий потенциал сперматозоидов.


Курение вызывает повышение уровня МДА в сперматозоидах, следствием чего является снижение жизнеспособности сперматозоидов и уменьшение целостных регионов на головке сперматозоида, отвечающих за осуществление акросомальной реакции.


Антиспермальный иммунитет

Роль АСА
Синтез АСА может быть причиной развития аутоиммунной реакции, что приводит к иммунозависимому бесплодию. Такое положение формируется вследствие нарушения пассивной и активной иммунологической толерантности к сперматозоидам, которая в физиологических условиях поддерживает и охраняет сперму от реактивности иммунной системы. У лиц мужского пола АСА чаще всего оказываются на поверхности сперматозоидов (связанные антитела), а также в семенной жидкости и сыворотке периферической крови (свободные антитела). Они ослабляют способность сперматозоидов к оплодотворению на различных этапах этого процесса. АСА негативно влияют на выживание и подвижность сперматозоидов, их пенетрацию вследствие шеечной слизи, взаимодействие сперматозоид-яйцеклетка и ранние этапы развития зародыша. Термин «антиспермальные антитела» касается различных классов иммуноглобулинов: IgA, IgG, IgM. Эти молекулы отличаются между собой молекулярными массами и количеством участков связывания антигена. Некоторые из них взаимодействуют с системой комплемента. В прогнозировании бесплодия имеют значение класс (подкласс) иммуноглобулина, его реактивность по различным антигенам, авидность, кинетика, уровень в крови. Существенным является также происхождение иммуноглобулина (системное / местное). АСА, синтезируемые местно, имеют более существенное значение по сравнению с выявлением в сыворотке крови, за исключением антител, которые проникают в яйцевод или фолликулярную жидкость и непосредственно влияют на процесс оплодотворения и развитие зародыша. Считается, что термин «антиспермальные антитела» должно употребляться лишь в отношении тех антител, которые реагируют на антигены, которые играют ключевую роль в процессе оплодотворения. Сегодня наиболее изученными являются спермальные антигены, задействованные в формировании антител: лактатдегидрогеназа (С4 LDH-C4) антиген, находящияся сзади головки (PH-20); спермальный белковый антиген (SP-10); человеческий спермальный антиген (HAS-63); антиген оплодотворения 1 (FA-1); антиген оплодотворения 2 (FA-2); сигнальный разделяющий антиген (CS-1); спермоагглютинирующий антиген 1 (SAGA-1).


Причины синтеза АСА у лиц мужского пола
Наиболее известными причинами синтеза АСА у мужчин являются:
  • снижение иммунологической толерантности по сперматозоидам (уменьшение количества или активности Т-супрессорно-регуляторных лимфоцитов в половой системе или отсутствие в семенной жидкости растворимых факторов, которые притягивают и активируют супрессорно-регуляторные Т-лимфоциты);
  • изменения в антигенном составе спермы, которые приводят к индукции активации иммунного ответа;
  • нарушения ОТВ вследствие физической (биопсия яичка, операция по поводу паховой грыжи, опухоли), химической травм или инфицирования, что приводит к массивному высвобождению автоантигенов в циркуляторное русло;
  • контакт спермальных антигенов со слизистыми оболочками (слизистые оболочки ротовой полости, прямой кишки);
  • вазэктомия (противозачаточная манипуляция - перевязки семявыносящих протоков);
  • агенезия (отсутствие семявыносящих протоков от рождения);
  • АСА в сыворотке крови обнаруживают значительно чаще, чем у пациентов с нарушениями яичек;
  • перенесенные инфекции мочеполовой системы, связанные с синтезом АСА или с факторами риска развития аутоиммунной реакции;
  • анатомические недостатки яичек, например крипторхизм или вывих яичка, которые повышают риск образования АСА;
  • АСА образуются у лиц с муковисцидозом (яички обеспечивают нормальный сперматогенез, однако измененное аномальное строение структуры придатка со слепо законченными семявыносящими протоками приводит к обструктивной азооспермии);
  • АСА обнаруженное в сыворотке крови у пациентов с синдромом Клайнфельтера, характеризуется неправильным набором половых хромосом 47 XXY. У мужчин с этим синдромом формируются малые яички, происходит гиалинизация семявыносящих протоков. Взрослые мужчины всегда бесплодны вследствие азооспермии, поскольку в детстве прекурсорные клетки дегенерируют;
  • варикоцеле также ассоциировано с образованием АСА, возникающих в результате повреждения семявыносящих канальцев. До сих пор не изученным остается вопрос влияния хирургического лечения варикоцеле на будущую фертильность.


Основные методы определения АСА
Вступительные тесты для определения возможного наличия АСА относятся к парамедицинским. Эти методы легко выполняются и дают возможность непосредственно наблюдать за поведением сперматозоида в шеечной слизи, однако интерпретация результатов является тяжелой и неоднозначной. К таким тестам относятся: контактный тест сперматозоидов с шеечной слизью; тест пенетрации сперматозоидами шеечной слизи; посткоитальный тест; «ракетообразный» иммуноэлектрофорез. Особенно много дискуссий вызывает интерпретация результатов посткоитального теста. На его конечный результат влияют не только иммунологические причины, но и биохимический состав шеечной слизи и гормональные факторы.


Сегодня существует немало методов определения АСА, которые позволяют получить информацию о наличии их в циркуляции или определить процент сперматозоидов с антителами, фиксированными на их поверхности.


Группы тестов классифицируют по принципу связывания антител. Дальнейшее выявление антител проводится с использованием различных приборов, иногда даже очень сложных:
  • Методы агглютинации (тест агглютинации сперматозоидов в желатине, тест Франклина-дукеса, тест Фриберг).
  • Тест иммобилизации сперматозоидов.
  • Цитотоксический тест.
  • Тест пассивной гемагглютинации.
  • Иммунофлуоресцентный тест.
  • Радиочувствительный антиглобулиновый тест.
  • Иммуноферментный тест.
  • Тест МАР (смешанная антиглобулиновая реакция).
  • Тест по использованию полиакриламидных шариков и фазово-контрастной микроскопии.
  • Проточная цитометрия.


Некоторые из этих методов дают возможность определить изотип иммуноглобулина или топографическое место связывания антител со сперматозоидом. Однако большое разнообразие тестов затрудняет сравнение результатов, полученных в разных лабораториях. Подбор метода, стандартизация, интерпретация результатов и их клиническое значение является предметом длительной дискуссии. Сегодня продолжаются поиски новых, более точных методов, которые будут наиболее приемлемыми для клиницистов.


Определение мужского бесплодия и основные подходы к его лечению

Мужское бесплодие можно охарактеризовать как синдром, который является результатом многих врожденных и приобретенных заболеваний. Причинами бесплодия могут быть воспаления и инфекции репродуктивной системы. Генетические нарушения, в частности синдром тестикулярной дисгенезии, вызывают срыв эмбрионального программирования и развития гонад в течение жизни. Очень часто мужское бесплодие обусловлено АСА. В его патогенезе важны те иммунопатологические реакции, которые развиваются перед оплодотворением и после него.


Антиспермальные иммунные реакции предшествуют оплодотворению и свою деструктивную роль проявляют уже в процессе сперматогенеза, приводя к олигозооспермии или даже азооспермии. Активация клеточного типа иммунного ответа или синтез цитотоксических антител может быть причиной уничтожения ткани яичка и придатков. АСА, которые связываются со сперматозоидами и выходят за пределы яичка, могут затруднять их дальнейшее перемещение семявыносящих путями. Антитела, локализованные на головке сперматозоидов, тормозят акросомальную реакцию, которая обеспечивает пенетрацию сперматозоидов через ZP. Также выявлена связь между антителами, фиксированными на головке сперматозоидов, и повышенным количеством замерших на ранних сроках зародышей.


Гипоспадия и крипторхизм ассоциируются с фетальной андрогенной дисфункцией. У мальчиков, родившихся от женщин, которые во время беременности находились под влиянием ксеноэстрогенов, разбалансировалось соотношение андрогены / эстрогены. Это приводило к замедлению созревания клеток Сертоли и Лейдига. Под влиянием иммуномодулирующих факторов (стресс, провоспалительные цитокины, лечение ГКС и т.д.) меняется уровень половых гормонов, особенно соотношение андрогены / эстрогены.


Устойчивая теория мужского бесплодия базируется на антиспермальном автоиммунитете. Ключевыми клетками при аутоиммунных процессах являются В-лимфоциты. Учеными доказано, что тестостерон ингибирует синтез В-лимфоцитами IgM и IgG, а 17--эстрадиол повышает продукцию иммуноглобулинов. Итак, половые гормоны влияют на В-лимфоциты на ранних стадиях их развития, однако действуют как негативные регуляторы В-лимфопоэза. Антиспермальный иммунитет у больных крипторхизмом формируется не только по поводу освобождения спермальных автоантигенов, но и в значительной мере из-за гормональных нарушений (изменение соотношения андрогены / эстрогены) и вызванное этим нарушение регуляции иммунного ответа и антителогенеза, характерных для этой болезни.


Лечение бесплодия, вызванного мужским фактором

Основные подходы к лечению мужского бесплодия иммунного генеза основываются на применении терапевтических средств, которые подавляют синтез антиспермальных антител. Если процент сперматозоидов с фиксированными на них антителами составляет около 60-80% от всех, проводится их отделение с помощью магнитной колонки или полиакриламидных шариков, покрытых антииммуноглобулиновымы антителами. Далее здоровые сперматозоиды используют для оплодотворения, применяя вспомогательные репродуктивные технологии. Наиболее распространенными из них являются:


  • Внутриматочная инсеминация. Показания: проблемы с эрекцией, идиопатическое бесплодие, «шеечный» фактор бесплодия, иммунологические причины или ухудшение параметров спермы. При этом применяют лабораторные методы «улучшения» спермы - фракционирование эякулята, простое центрифугирование спермы (только при правильном строении сперматозоидов), центрифугирование с использованием градиента «перколь» с целью выделения сперматозоидов с ненарушенной морфологией и с поступательным движением.


  • Экстракорпоральное оплодотворение. Показания: непроходимость яйцевода, идиопатическое бесплодие, мужской фактор, эндометриоз, другие факторы. Однако этот метод является бесполезным в лечении тяжелых проявлений олигоастенозоо-сперматозоиды или азооспермии. - Микроинъекция сперматозоида в яйцеклетку (ICSI). Революционность этого метода заключается в использовании только одного сперматозоида (даже неподвижного) для одной яйцеклетки. Показаниями к применению являются долгосрочное бесплодие, низкая способность к оплодотворению как у женщины, так и у мужчины, психологические и социоэкономические факторы.


В научной литературе постоянно появляются публикации о новых методах лечения мужского бесплодия. Однако следует критически и осторожно оценивать как методику лечения, так и ассоциированные с ней исследования и обследования, особенно качество их выполнения. Обычно специалисты стараются повысить шансы оплодотворения у супружеской пары в течение месяцев (до года). Начиная лечение бесплодия, следует глубоко задуматься, какова его причина, и направить усилия на ее устранение. Так может случиться, что в будущем это значительно ограничит применение вспомогательных репродуктивных технологий, которые по сути являются очень опасными в эволюционном смысле. Возможно, этого и не случится. Тем более, что достижениям в молекулярной биологии недолго еще оставаться исключительно научными, и скоро они выйдут из стен исследовательских лабораторий. Поэтому вырисовывается реальная перспектива просмотра Хельсинкской декларации, которая до сих пор блокировала малейшую попытку генной терапии (т.е. коррекции) сперматогенеза.


Некоторые эксперты считают, что перспектива репродукции в условиях молекулярно-генетической лаборатории - это еще больший вызов природе. Одно известно точно - шанс еще более глубокого исследования причин мужского бесплодия приведет к применению так называемой генетической дактилоскопии, то есть появится реальная перспектива генетического «ремонта». Но нужно ли им пользоваться - это еще тот вопрос! Уже сегодня известно, что глобальное загрязнение окружающей среды в значительно большей степени касается мужской гаметы, чем женской. Ухудшение качества спермы происходит наряду с уменьшением количества клеток Сертоли в яичке, которое достаточно легко поддается чрезмерной эстрогенизации. Можно ли на это повлиять?
ЗАПИСАТЬСЯ



"Клиника доктора Волкова" является зарегистрированным товарным знаком (знак обслуживания №393046)
ООО "Эколабмедтест 117335 г. Москва, Ул. Архитектора Власова, д. 6
Назад к содержимому